O Jogo se passa em 2047 durante a TerceiraGuerra do Tiberium, e o jogador é o comandante das tropas da GDI (Iniciativa de Defesa Global), da Irmandade de Nod, ou da Scrin, em missões comandando unidades de infantaria terrestres, aéreas e navais em algumas missões, construindo edificações e lutando por um futuro melhor para o mundo, dependendo da visão da facção escolhida. Nessa nova parte da série o Tiberium ( minério alienígina que se expande pelo planeta Terra)está em todo o planeta, sendo que as áreas de sua influência são divididas em 3: Azul - Onde o Tiberium existe, porém sua expansão está sob controle, concentra-se nas principalmente na Europa e outros países ricos, o GDI detém o controle dessa área. Amarela - Onde o Tiberium existe em níveis toleráveis, sendo que a vida existe nessas áreas, porém sofre influência direta dos efeitos desse minério alienígina, Irmandade de NOD detém o controle da maior parte dessas áreas. Vermelha - Onde o Tiberium se expandiu por completo, impedindo qualquer manifestação de vida nessas áreas.